Mathieu Ferron

Les fonctions physiologiques et pathologiques de la vitamine K et de la γ-carboxylation :
La seule fonction connue de la vitamine K est son rôle de co‐facteur de la γ‐glutamyl carboxylase (GGCX), un enzyme responsable de la conversion de certains résidus d’acide glutamique (GLU) en résidus d’acides γ‐carboxyglutamiques (GLA) dans des protéines sécrétées. Cette modification post‐traductionnelle se retrouve par exemple dans certains facteurs de coagulation (prothrombine, facteur IX, etc.), dans la protéine MGP, une protéine impliquée dans la minéralisation des tissus, et dans l’ostéocalcine, une hormone dérivée de l’os qui affecte le métabolisme du glucose.

Toutefois, nous ne connaissons pas encore toutes les protéines γ‐carboxylatées ni leurs fonctions. De récentes découvertes chez les humains et les rongeurs suggèrent que la vitamine K et la γ‐carboxylation pourraient être impliquées dans le contrôle du métabolisme énergétique et dans le développement de l’obésité et du diabète. Nous tentons donc d’élucider la fonction de la γ‐carboxylation in vivo en générant des souris knock‐out tissus spécifiques pour les enzymes impliqués dans ce processus.

Nous prévoyons également de caractériser, en utilisant une méthode protéomique, le « γ‐carboxylome », c’est‐à‐dire d’identifier toutes les protéines GLA produites dans les tissus où la γ‐glutamyl carboxylase est exprimée.

Mathieu Ferron est directeur de l’Unité de recherche en physiologie moléculaire de l’Institut de recherches cliniques de Montréal et titulaire de la Chaire de recherche du Canada en métabolisme osseux et énergétique. Il s’intéresse au rôle joué par la vitamine K dans le métabolisme énergétique et au rôle endocrinien du tissu osseux.

Les travaux de M. Ferron et de son équipe de recherche ont permis de mettre en évidence que le tissu osseux avait une fonction importante dans le métabolisme énergétique. Ultimement, les découvertes qui émergeront de ces études permettront de mieux comprendre les fonctions physiologiques de l’os et du pancréas, et pourraient conduire à de meilleures façons de traiter le diabète, l’obésité et l'ostéoporose.

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Lacombe J., Al Rifai, O., Loter, L., Moran, T., Turcotte, A.F., Grenier-Larouche, T., Tchernof, A., Biertho, L., Carpentier, A.C., Prud’homme, D., Rabasa-Lhoret, R., Karsenty, G., Gagnon, C., Jiang, W., Ferron, M.* Measurement of bioactive osteocalcin in humans using a novel immunoassay reveals association with glucose metabolism and b-cell function. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020. In press.

Lacombe J., Ferron M.* VKORC1L1, An Enzyme Mediating the Effect of Vitamin K in Liver and Extrahepatic Tissues. Nutrients. 2018, 10, e970.

Carter, S., Miard, M., Caron, A., Sallé-Lefort, S., St-Pierre, P., Anhê, F.F., Lavoie-Charland, E., Blais-Lecours, P., Drolet, M.C., Lefebvre, J.S., Lacombe, J., Deshaies, Y., Couet, J., Laplante, M., Ferron, M., Bossé, Y., Marette, A., Richard, D., Marsolais, D., Picard, F. Loss of OcaB prevents age-induced fat accretion and insulin resistance by altering B-lymphocyte transition and promoting energy expenditure. Diabetes. 2018, 67, 1285-1296. 

Lacombe, J., Rishavy, M.A., Berkner, K.L., Ferron, M*. VKOR paralog VKORC1L1 supports vitamin K-dependent protein carboxylation in vivo. JCI Insight. 2018, 3, e96501.

Al Rifai, O., Chow, J., Lacombe, J., Julien, C., Faubert, D., Susan-Resiga, D., Essalmani, R., Creemers, J.W., Seidah, N.G., Ferron, M*. Proprotein convertase furin regulates osteocalcin and bone endocrine function. J Clin Invest. 2017, 127, 4104-4117

Boraschi-Diaz, I., Tauer, JT., Al Rifai, O., Guillemette, D., Lefebvre, G., Rauch, F., Ferron, M., Komarova SV. Metabolic phenotype in the mouse model of osteogenesis imperfecta. J Endocrinol. 2017, 234, 279-289.

Marulanda, J., Eimar, H., McKee, M.D., Berkvens, M., Nelea, V., Roman, H., Borras, T., Tamimi, F., Ferron, M. Murshed, M. Matrix Gla Protein Deficiency Impairs Nasal Septum Growth Causing Midface Hypoplasia. J Biol Chem. 2017, 292, 11400-11412.

Bonneau, J., Ferland, G., Karelis, A.D., Doucet, É., Faraj, M., Rabasa-Lhoret, R., Ferron M.* Association between osteocalcin gamma-carboxylation and insulin resistance in overweight and obese postmenopausal women. J of Diabetes Complications. 2017, 31, 1027-1034.

Mera, P., Laue, K., Ferron, M., Confavreux, C., Wei, J., Galan-Diez, M., Lacampagne, A., Mitchell, S.J., Mattison, J.A., Chen, Y., Bacchetta, J., Szulc, P., Kitsis, R.N., de Cabo, R., Friedman, R.A., Torsitano, C., McGraw, T.E., Puchowicz, M., Kurland, I., Karsenty G. Osteocalcin signaling in myofibers is necessary and sufficient for optimum adaptation to exercise. Cell Metab. 2016, 23, 1078-92.

Oropeza, D., Jouvet, N., Budry, L., Campbell, J.E., Bouyakdan, K., Lacombe, J., Perron, G., Bergeron, V., Neuman, J.C., Brar, H.K., Fenske, R.J., Meunier, C., Sczelecki, S., Kimple, M.E., Drucker, D.J., Screaton, R.A., Poitout, V., Ferron, M., Alquier, T., Estall, J.L. Phenotypic characterization of MIP-CreERT1Lphi mice with transgene-driven islet expression of human growth hormone. Diabetes. 2015, 64, 3798-807.

Ferron, M.#, Lacombe, J., Germain, A., Oury, F.  and Karsenty, G#. GGCX and VKORC1 inhibit osteocalcin endocrine functions. J Cell Biol. 2015, 208, 761-776.

#: co-corresponding authors and equal contribution from Ferron’s and Karsenty’s groups

Huesa, C., Zhu, D., Glover, J.D., Ferron, M., Karsenty, G., Milne, E.M., Milla, J.L., Ahmed, F.S., Farquharson, C., Morton, N.M. and MacRae, V.E. Deficiency of the bone mineralization inhibitor NPP1 protects mice against obesity and diabetes. Dis Model Mech. 2014, 7, 1341-50.

Bornstein, S., Brown, S.A., Le, P.T., Wang, X., DeMambro, V., Horowitz, M.C., MacDougald, O., Baron, R., Lotinun, S., Karsenty, G., Wei, W., Ferron, M., Kovacs, C.S., Clemmons, D., Wan, Y., Rosen, C.J. FGF-21 and skeletal remodeling during and after lactation in C57BL/6J mice. Endocrinology, 2014, 155, 3516-26.

Riddle, R.C., Frey, J.L., Tomlinson, R.E., Ferron, M., Li, Y., Digirolamo, D.J., Faugere, M.C., Hussain, M.A., Karsenty, G., Clemens, T.L. Tsc2 is a molecular checkpoint controlling osteoblast development and glucose homeostasis. Mol Cell Biol, 2014, 34, 1850-62.

Wei, J., Ferron, M., Clarke, C.J., Hannun, Y.A., Jiang, H.,  Blanner, W.S., Karsenty, G. Bone-specific insulin resistance disrupts whole-body glucose homeostasis via decreased osteocalcin activation. J Clin Invest. 2014, 124, 1781-93.

Nohara, K., Liu, S., Meyers, M.S., Waget, A., Ferron, M., Karsenty, G., Burcelin, R., Mauvais-Jarvis, F. Developmental androgen excess disrupts reproduction and energy homeostasis in adult male mice. J Endocrinol. 2013, 219, 259-68.

Lacombe, J., Karsenty, G., Ferron, M.* In vivo analysis of the contribution of bone resorption to the control of glucose metabolism in mice. Mol Metab. 2013,  2, 498-504.

Gillespie, J.R., Bush, J.R., Bell, G.I., Aubrey, L.A., Dupuis, H., Ferron, M., Kream, B., DiMattia, G., Patel, S., Woodgett, J.R., Karsenty, G., Hess, D.A., Beier, F. GSK-3 function in bone regulates skeletal development, whole body metabolism, and male life span. Endocrinology. 2013, 154, 3702-18.

Kajimura, D., Lee, H.W., Riley, K.J., Artega-Solis, E., Ferron, M., Zhou, B., Clarke, C.J., Hannun, Y.A., DePinho, R.A. Guo, E.X., Mann, J.J., Karsenty, G. Adiponectin regulates bone mass via opposite central and peripheral mechanisms through FoxO1. Cell Metab. 2013,  17, 901-15.

Oury, F., Ferron, M., Huizhen, W., Confavreux, C., Xu, L., Lacombe, J., Srinivas, P.,  Chamouni, A., Lugani, F., Lejeune, H., Kumar, T.R., Plotton, I., Karsenty, G. Osteocalcin regulates murine and human fertility through a pancreas-bone-testis axis. J Clin Invest. 2013, 123, 2421-33.

Nohara, K., Waraich, R., Liu, S., Ferron, M., Waget, A., Meyers, M., Karsenty, G., Burcelin, R., and Mauvais-Jarvis, F. Developmental androgen excess programs sympathetic tone and adipose tissue dysfunction and predisposes to a cardiometabolic syndrome in female mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013, 304, E1321-30.

Ferron, M. Settembre, C., Shimazu, J., Lacombe, J., Kato, S., Rawlings, D.J., Ballabio, A., Karsenty, G. A RANKL-PKCb-TFEB signaling cascade is necessary for lysosomal biogenesis in osteoclasts. Genes Dev. 2013, 27, 955-69.

Settembre, C., Zoncu, R., Medina, D.L., Vetrini, F., Erdin, S., Erdin, S.U., Huynh, T., Ferron, M., Karsenty, G., Vellard, M.C., Facchinetti, V., Sabatini, D., Ballabio, A. A lysosome-to-nucleus signaling mechanism senses and regulates the lysosome via mTOR and TFEB. EMBO J. 2012, 31, 1095-108.

Kode, A., Mosialou, I., Silva, B.C., Joshi, S., Ferron, M., Rached, M.T., Kousteni, S. FoxO1 protein cooperates with ATF4 in osteoblasts to control glucose homeostasis. J Biol Chem. 2012, 287, 8757-68.

Ferron, M., McKee, M.D., Levine, R.L., Ducy, P., Karsenty, G. Intermittent injections of osteocalcin improve glucose metabolism and prevent type 2 diabetes in mice. Bone. 2012, 50, 568-75.

Ferron, M., Boudiffa, M., Arsenault, M., Rached, M., Pata, M., Giroux, S., Elfassihi, L., Kisseleva, M., Majerus, P.W., Rousseau, F., Vacher, J. Inositol polyphosphate 4-phosphatase B as a regulator of bone mass in mice and humans. Cell Metab. 2011, 14, 466-477.

Yoshikawa, Y., Kode, A., Xu, L., Mosialos. I, Silva, B., Ferron, M., Clemens, T.L., Economides, A.N., Kousteni, S. Genetic evidence points to an osteocalcin-independent influence of osteoblasts on energy metabolism. J Bone Miner Res. 2011, 26, 2012-25.

Kajimura, D., Hinoi, E., Ferron, M., Kode, A., Riley, K.J., Zhou, B., Guo, X.E., Karsenty, G. Genetic determination of the cellular basis of the sympathetic regulation of bone mass accrual. J Exp Med. 2011, 208, 841-51.

Oury, F., Sumara, G., Sumara, O., Ferron, M., Chang, H., Smith, C.E., Hermo, L., Suarez, S., Roth, B.L., Ducy, P., Karsenty, G. Endocrine regulation of male fertility by the skeleton. Cell. 2011, 144, 796-809.

Ferron, M., Wei, J., Yoshizawa, T., Del Fattore, A., DePinho, R.A., Teti, A., Ducy, P. Karsenty, G. Insulin signaling in osteoblasts integrates bone remodeling and energy metabolism. Cell. 2010, 142, 296-308.

Ferron, M., Wei, J., Yoshizawa, T., Ducy, P. and Karsenty, G. An ELISA-Based method to quantify osteocalcin carboxylation in mice. Biochem Biophys Res Commun. 2010, 397, 691-696.

Yoshizawa, T., Hinoi, E., Jung, D.Y., Kajimura, D., Ferron, M., Seo, J., Graff, J.M., Kim, J.K., Karsenty, G. The transcription factor ATF4 regulates glucose metabolism in mice through its expression in osteoblasts. J Clin Invest. 2009, 119, 2807-17.

Ferron, M., Hinoi, E., Karsenty, G., Ducy, P. Osteocalcin differentially regulates b-cell and adipocyte gene expression and affects the development of metabolic diseases in wild-type mice. Proc Natl Acad Sci. 2008, 105, 5266-70.

Lee, N.K., Sowa, H., Hinoi, E., Ferron, M., Ahn, J.D., Confavreux, C., Dacquin, R., Mee, P.J., McKee, M.D., Jung, D.Y., Zhang, Z., Kim, J.K., Mauvais-Jarvis, F., Ducy, P., Karsenty, G. Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton. Cell. 2007, 130, 456-469.

Ferron, M., Vacher, J. Characterization of the murine Inpp4b gene and identification of a novel isoform. Gene. 2006, 376, 152-61.

Ferron, M., Vacher, J. Targeted expression of Cre recombinase in macrophages and osteoclasts in transgenic mice. Genesis. 2005, 41, 138-45.

Chalhoub, N., Benachenhou, N., Rajapurohitam, V., Pata, M., Ferron, M., Frattini, A., Villa, A., Vacher, J. Grey-lethal mutation induces severe malignant autosomal recessive osteopetrosis in mouse and human. Nature Medicine. 2003, 9, 399-406.