Michel Chrétien

Résumé de ma carrière scientifique : UN PENCHANT POUR L'ENDOPROTÉOLYSE FONCTIONNELLE
L’endoprotéolyse fonctionnelle a été au centre de mes activités de recherche, d’abord avec la cascade Rénine-Angiotensine et, plus tard, avec la théorie des Prohormones et leurs Proprotéines Convertases (PCs). En 1960, comme stagiaire en endocrinologie, j’ai pensé intuitivement d’améliorer mes compétences cliniques par une meilleure connaissance de la chimie des hormones. J’ai terminé mon programme de résidence à Montréal avec le Dr Jacques Genest (1960-62) et à Harvard avec les Drs George Cahill et George Thorn (1962-64). À Montréal, j’ai fait mes premières armes en chimie organique avec le Dr Roger Boucher. J’ai continué dans cette voie (1964-67) chez le Dr C.H. Li à l’Université de Californie  de Berkeley pour me familiariser avec  la chimie des hormones hypophysaires.

Mon intuition initiale m’a bien servi puisque le séquençage des β-LPH et γ-LPH m’a amené à proposer la Théorie des Prohormones [1]. Ce nouveau paradigme a défini toute ma carrière  et m’a dirigé vers des horizons inattendus en sciences fondamentale et clinique. En 1967, je suis revenu à Montréal pour me joindre à l’IRCM, qui venait d’être inauguré. À part un intervalle à l’IRHO (1998-2011), j’ai passé la majorité de ma carrière scientifique à l’IRCM. Grâce aux efforts visionnaires du Dr Genest, l’IRCM offrait alors et continue d’offrir une exceptionnelle infrastructure pour initier une carrière indépendante de recherche. Avec de généreux  fonds de démarrage (IRCM/FRSQ/CRM/Jane Coffin Fund-US), j’ai ouvert le premier laboratoire de chimie des protéines au Québec et j’ai obtenu de l’équipement fort dispendieux tel qu’un analyseur d’acides aminés, des électrophorèses à haute tension et sur gel de polyacrylamide, des collecteurs de fractions, des spectrophotomètres, etc. Le tout a été complété par une subvention spéciale du Conseil de recherche médicale du Canada (CRM) pour l’achat d’un séquenceur automatique Beckman, l’un des trois premiers accordés au pays.

En 1972, j’ai embauché Mme Suzanne Benjannet, une biologiste cellulaire, à titre d’adjointe chevronnée de recherche. En 1974, j’ai recruté le Dr Nabil G. Seidah comme associé de recherche, à qui se sont bientôt joints des étudiants et des stagiaires postdoctoraux exceptionnels dont le Dr Philippe Crine, le Dr Guy Boileau et la Dre Christina Gianoulakis. À la fin des années 1970, la généralisation de la Théorie des prohormones vers les neuropeptides nous a amené à conclure que la recherche des Proprotéines Convertases (PCs) devenait la priorité. J’ai pris une année sabbatique en neuroscience avec le Dr Les Iversen à Cambridge et le Dr Roger Guillemin au Salk Institute. À mon retour, grâce à l’appui et la compréhension du Dr Genest, notre programme de chimie des protéines a été consolidé avec l’arrivée  du Dr Claude Lazure. 

En 1984, le Dr Seidah a été promu et a ouvert son propre laboratoire. Nous avons continué à travailler étroitement en équipe, recevant notre principale source de financement d’une subvention commune de groupe du CRM, qui avait été initialement attribuée en 1972. 

Simultanément, mon laboratoire a pris le virage de la génétique et de la morphologie moléculaires avec le recrutement des Drs Majambu Mbikay et Martin Marcinkiewicz.dont les expertises furent primordiales pour découvrir et caractériser les insaisissables PCs en 1990. D’une certaine manière, nous avons adopté la suggestion de Linus Pauling : « Dans les projets de recherche, changez la facon d’aborder le problème, ne changez pas le projet ».  

En 1998, j’ai accepté de remplacer le Dr. David Grimes comme directeur scientifique  de l’Institut Loeb à l’Hôpital Civic d’Ottawa. J’y ai déménagé mon laboratoire accompagné de mes collègues Majambu Mbikay, Ajoy Basak et Francine Sirois. En 2012, nous avons été invités à revenir à l’IRCM et y avons ouvert le laboratoire d’endoprotéolyse fonctionnelle.

CHRETIEN (Michel) Shawinigan 1936, médecin et endocrinologue canadien, frère de J. Chrétien. Il explique, en 1967, le processus de fabrication de certaines hormones (théorie des prohormones), puis il codécouvre, en 1990, les enzymes qui les activent (appelées “convertases”), précisant ainsi sa première théorie.— PETIT LAROUSSE ILLUSTRÉ 2018

• Docteurs honoris causa et professeurs émérites
• Biographie - Université de Sherbrooke
• 03-11-2015 L'Université de Montréal s'illustre aux Prix du Québec
• 11-10-2016 Des diplômés font l'histoire depuis un siècle
• 11-10-2016 Le Dr Michel Chrétien intronisé au Temple de la renommée médicale canadienne
• 26-07-2017 Le Dr Michel Chrétien fait son entrée dans le «Petit Larousse illustré»
• 17-05-2018 Des personnalités de l’UdeM ont reçu l’Ordre de Montréal
• 20-11-2017 Michel Chrétien: «Il faut défendre la recherche et la liberté de la recherche»
• 05-02-2018 Michel Chrétien est la personnalité de la semaine de La Presse.
• 16-02-2018 Entrevue avec le Dr Michel Chrétien.
• 16-05-2018 Ces trois Montréalais ont changé la métropole à leur façon

Publications choisies :

1. Chrétien M, Li CH: Isolation, purification, and characterization of gamma-lipotropic hormone from sheep pituitary glands. Can J Biochem 1967; 45: 1163-1174.
2. Chrétien M, How the prohormone theory solved two important controversies in hormonal and neural peptide biosynthesis, Frontiers in Endocrinology, Oct 2013. DOI: 10.3389/fendo.2013.00148.
3. Chrétien M, Benjannet S, Dragon N, Seidah NG, Lis M: Isolation of peptides with opiate activity from sheep and human pituitaries: relationship to beta-lipotropin. Biochem Biophys Res Commun 1976; 72: 472-478.
4. Crine P, Benjannet S,  Seidah NG, Lis M and  Chrétien M. In vivo biosynthesis of beta-endorphin in pituitary glands.  Proc.Natl.Acad.Sci. USA 1977; 74(4): 1403-1406
5. Chrétien M, Benjannet S, Gossard F, Gianoulakis C, Crine P, Lis M and Seidah NG . From beta-lipotrophin to beta-endorphin and pro-opio-melanocortin.  Can J Biochem 1979; 57(9): 1111-1121.
6. Hsi KL, Seidah NG, De Serres G, Chrétien M: Isolation and NH2-terminal sequence of a novel porcine anterior pituitary polypeptide. Homology to proinsulin, secretin and Rous sarcoma virus transforming protein TVFV60. FEBS Lett 1982; 147: 261-266.
7. Mbikay M, Seidah NG, Chrétien M: Neuroendocrine secretory protein 7B2: structure, expression and functions. Biochem J 2001; 357: 329-342.
8. Lazure C, Seidah NG, Pelaprat D, Chrétien M: Proteases and posttranslational processing of prohormones: a review. Can J Biochem Cell Biol 1983; 61: 501-515.
9. Seidah NG, Gaspar L, Mion P, Marcinkiewicz M, Mbikay M, Chrétien M: cDNA sequence of two distinct pituitary proteins homologous to Kex2 and furin gene products: tissue-specific mRNAs encoding candidates for pro-hormone processing proteinases. DNA Cell Biol 1990; 9: 415-424.
10. Seidah NG, Day R, Hamelin J, Gaspar A, Collard MW, Chrétien M: Testicular expression of PC4 in the rat: molecular diversity of a novel germ cell-specific Kex2/subtilisin-like proprotein convertase. Mol Endocrinol 1992; 6: 1559-1570.
11. Lusson J, Vieau D, Hamelin J, Day R, Chrétien M, Seidah NG: cDNA structure of the mouse and rat subtilisin/kexin-like PC5: a candidate proprotein convertase expressed in endocrine and nonendocrine cells. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90: 6691-6695.
12. Seidah NG, Hamelin J, Mamarbachi M, Dong W, Tardos H, Mbikay M, Chrétien M, Day R: cDNA structure, tissue distribution, and chromosomal localization of rat PC7, a novel mammalian proprotein convertase closest to yeast kexin-like proteinases. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93: 3388-3393.
13. Seidah NG, Mowla SJ, Hamelin J, Mamarbachi AM, Benjannet S, Toure BB, Basak A, Munzer JS, Marcinkiewicz J, Zhong M, Barale JC, Lazure C, Murphy RA, Chrétien M, Marcinkiewicz M: Mammalian subtilisin/kexin isozyme SKI-1: A widely expressed proprotein convertase with a unique cleavage specificity and cellular localization. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 1321-1326.
14. Seidah NG, Benjannet S, Wickham L, Marcinkiewicz J, Jasmin SB, Stifani S, Basak A, Prat A, Chrétien M: The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 928-933.
15. Seidah NG, Chrétien M: Proprotein and prohormone convertases: a family of subtilases generating diverse bioactive polypeptides. Brain Res 1999; 848: 45-62.
16. Toure BB, Munzer JS, Basak A, Benjannet S, Rochemont J, Lazure C, Chrétien M, Seidah NG: Biosynthesis and enzymatic characterization of human SKI-1/S1P and the processing of its inhibitory prosegment. J Biol Chem 2000;275: 2349-2358.
17. Benjannet S, Rondeau N, Day R, Chrétien M, Seidah NG: PC1 and PC2 are proprotein convertases capable of cleaving proopiomelanocortin at distinct pairs of basic residues. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 3564-3568.
18. Chrétien M, Mbikay M, Gaspar L, Seidah NG: Proprotein convertases and the pathophysiology of human diseases: prospective considerations. Proc Assoc Am Physicians 1995; 107: 47-66.
19. Chrétien M, Seidah NG, Basak A, Mbikay M: Proprotein convertases as therapeutic targets. Expert Opin Ther Targets 2008; 12: 1289-1300.
20. Chrétien M: My road to Damascus: how I converted to the prohormone theory and the proprotein convertases. Biochem Cell Biol 2012; 90: 750-768.
21. Benjannet S, Rhainds D, Essalmani R, Mayne J, Wickham L, Jin W, Asselin MC, Hamelin J, Varret M, Allard D, Trillard M, Abifadel M, Tebon A, Attie AD, Rader DJ, Boileau C, Brissette L, Chrétien M, Prat A, Seidah NG: NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol. J Biol Chem 2004; 279: 48865-48875.
22. Mayne J, Dewpura T, Raymond A, Bernier L, Cousins M, Ooi TC, Davignon J, Seidah NG, Mbikay M, Chrétien M: Novel loss-of-function PCSK9 variant is associated with low plasma LDL cholesterol in a French-Canadian family and with impaired processing and secretion in cell culture. Clin Chem 2011; 57: 1415-1423.
23. Benjannet S, Hamelin J, Chrétien M, Seidah NG: Loss- and gain-of-function PCSK9 variants: cleavage specificity, dominant negative effects, and low density lipoprotein receptor (LDLR) degradation. J Biol Chem 2012; 287: 33745-33755.
24. Mbikay M, Mayne J, Seidah NG, Chrétien M: Of PCSK9, cholesterol homeostasis and parasitic infections: possible survival benefits of loss-of-function PCSK9 genetic polymorphisms. Med Hypotheses 2007; 69: 1010-1017.
25. Mbikay M, Sirois F, Mayne J, Wang GS, Chen A, Dewpura T, Prat A, Seidah NG, Chrétien M, Scott FW: PCSK9-deficient mice exhibit impaired glucose tolerance and pancreatic islet abnormalities. FEBS Lett 2010; 584: 701-706.
26. Mbikay M, Croissandeau G, Sirois F, Anini Y, Mayne J, Seidah NG, Chrétien M: A targeted deletion/insertion in the mouse Pcsk1 locus is associated with homozygous embryo preimplantation lethality, mutant allele preferential transmission and heterozygous female susceptibility to dietary fat. Dev Biol 2007; 306: 584-598.
27. Anini Y, Mayne J, Gagnon J, Sherbafi J, Chen A, Kaefer N, Chrétien M, Mbikay M: Genetic deficiency for proprotein convertase subtilisin/kexin type 2 in mice is associated with decreased adiposity and protection from dietary fat-induced body weight gain. Int J Obes 2010; 34: 1599-1607.
28. Sirois F, Kaefer N, Currie KA, Chrétien M, Nkongolo KK, Mbikay M: Allelic clustering and ancestry-dependent frequencies of rs6232, rs6234, and rs6235 PCSK1 SNPs in a Northern Ontario population sample. J Community Genet 2012; 104: 682–687.
29. Denis N, Palmer-Smith H, Elisma F, Busuttil A, Wright TG, Bou Khalil M, Prat A, Seidah NG, Chrétien M, Mayne J, Figeys D: Quantitative proteomic analysis of PCSK9 gain of function in human hepatic HuH7 cells. J Proteome Res 2011; 10: 2011-2026.
30. Majambu Mbikay, Janice Mayne, Michel Chrétien.  Proprotein Convertases Subtilisin/Xexin Type 9, an enzyme turned escort protein: Hepatic and extra hepatic functions. Journal of Diabetes, July 2013. DOI 10.1111/1753-0407.12064.
31. Janice Mayne, Teik Chye Ooi, Angela Raymond, Marion Cousins, Lise Bernier, Thilina Dewpura, Francine Sirois, Majambu Mbikay, Jean Davignon et Michel Chrétien. Differential effects of PCSK9 loss of function variants on serum lipid and PCSK9 levels in Caucasian and African Canadian populations. Lipids in Health and Disease. May 2013. DOI: 10.1186/1476-511X-12-70.
32. Nabil G. Seidah, Zuhier Awan, Michel Chrétien et Majambu Mbikay. (Review) PCSK9: a key target in cardiometabolic disease prevention. Circ Res. 2014; 114: 1022-1036. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.114.301621.